Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología

- IP:

JUSTO PASTOR CASTAÑO FUENTES

- INVESTIGADORES:

FRANCISCO GRACIA NAVARRO

ALEJANDRO IBAÑEZ COSTA

SERGIO PEDRAZA ARÉVALO

- PREDOCTORALES:

RICARDO BLAZQUEZ ENCINAS REY

M TRINIDAD MORENO MONTILLA

VICTOR GARCÍA VIOQUE

CLARA GONZÁLEZ PÉREZ

DANIEL RUIZ PALACIOS

Nuestro grupo, Hormonas y Cáncer, investiga los principios celulares y moleculares que subyacen a los procesos naturales de regulación neuroendocrino-metabólica y sus disfunciones en tumores y cáncer. El grupo presta especial atención al papel que desempeñan ciertos sistemas de neuropéptidos/receptores y su regulación por distintos mecanismos, especialmente el splicing alternativo y sus procesos de control del ARN relacionados y las vías de señalización asociadas, en la interfaz onco-endocrina. El enfoque original de nuestro grupo se centró en el estudio de la biología de las células hipofisarias, en particular los somatotropinomas productores de la hormona del crecimiento (GH) y sus señales reguladoras (somatostatina, cortistatina, GHRH, ghrelina, Kisspeptinas, etc.), los receptores (SST1-5, GHRHR, GHSR1, KISS1R), y las vías de señalización. Esta línea evolucionó para estudiar los adenomas hipofisarios y se amplió definitivamente con el descubrimiento de nuevas variantes de splicing anormales (SST5TMD4, In1-ghrelina) y el estudio de su papel fisiopatológico en los somatotropinomas y otros tipos de tumores endocrinos y, en general, en el desarrollo de tumores y la disfunción metabólica. Actualmente, nuestro trabajo se centra en la fisiopatología de los tumores neuroendocrinos (NETs) de origen pancreático, gastrointestinal y pulmonar, y del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), donde investigamos las acciones de diversos sistemas de regulación molecular (incluyendo somatostatina, ghrelina, etc.) y el papel específico del splicing alternativo y la biología del ARN. Para lograr nuestros objetivos, utilizamos una amplia gama de técnicas, incluyendo cultivos primarios de células normales y tumorales, líneas celulares, animales modificados genéticamente, mediciones de péptidos, hormonas y expresión génica de diversos componentes moleculares, particularmente de la maquinaria del spliceosoma, así como imágenes dinámicas del tráfico molecular, microscopía confocal en células vivas, etc. Desarrollamos y aplicamos enfoques biocomputacionales para explorar el paisaje del spliceosoma en diferentes escenarios experimentales y clínicos con el objetivo de comprender mejor la contribución del splicing y el metabolismo del ARN al cáncer y otras enfermedades.  

1. RNA splicing as a key regulatory player with translational potential in neuroendocrine neoplasms (RNALYSEN). MICINN. PID2022-136227OB-I00. 287.500 € IP: JP Castaño. 2024-2026.

2. Splicing-derived neoantigens as targets for immunotherapy in pancreatic cancer (SplicInmuno). Pancreatic Cancer Association (ACANPAN), Spanish Association of Pancreatology (AESPANC), 7th Grant Carmen Delgado/Miguel Pérez-Mateo. (40.000,0€) PI: JP Castaño & A Ibáñez-Costa. 2022-2024.

3. Contribution of spliceosomic dysregulation to pancreatic cancer: underlying mechanisms and diagnostic and therapeutic potential. Universidad de Córdoba, FEDER. UCO- 202099901918904. (24.376,43 €). IP: JP Castaño, Co-IP A Ibáñez-Costa. 2022-2023.

4. Análisis molecular de la resistencia a análogos de somatostatina en feocromocitomas y paragangliomas. Grupo Español de Tumores Neuroendocrinos Y Endocrinos (GETNE; GETNE-JR- 2022-01) (20.000,0€) PI: A Ibáñez-Costa. 2023-2024.

5. Deciphering neuroendocrine tumour heterogeneity through a spliceosomic and RNA-biology approach: potential diagnostic and therapeutic value (SPLIRNANETS). MICINN. PID2019- 105201RB-I00. 215.622€ IP: JP Castaño. 2020-2022.

6. Spliceosomic strategy to improve the diagnostic, classification and treatment of pancreatic neuroendocrine tumours. Spanish Group for the Study of Endocrine and Neuroendocrine Tumours GETNE2019 Research Grant G1909. 60.000€ IP: JP Castaño. 2020-2022.

7.- Reconciling lung carcinoids histopathological and molecular classifications. NTRF-2022 Neuroendocrine Tumor Research Foundation PI: Matthieu Foll, IARC-Lyon. Role: JP Castaño, WP Receptor identification. ($270,000.00) (2023-2024).

8. Accelerating precision medicine in pancreatic cancer through definition of novel classifications and molecular targets. G 2021 ID 26343. Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro. PI: Aldo Scarpa. University of Verona, ARC-NET. Role: JP Castaño. WP on Splicing. (1,147,000.00 €) (2022-2026)

- Ho KKY, Kaiser UB, Chanson P, Gadelha M, Wass J, Nieman L, Little A, Aghi MK, Raetzman L, Post K, Raverot G, Borowsky AD, Erickson D, Castaño JP, Laws ER, Zatelli MC, Sisco J, Esserman L, Yuen KCJ, Reincke M, Melmed S 2023 Pituitary adenoma or neuroendocrine tumour: the need for an integrated prognostic classification. Nat Rev Endocrinol. 2023 Aug 17. doi: 10.1038/s41574-023-00883-8

- Pedraza-Arevalo S, Alors-Pérez E, Blázquez-Encinas R, Herrera-Martínez AD, Jiménez-Vacas JM, Fuentes-Fayos AC, Reyes Ó, Ventura S, Sánchez-Sánchez R, Ortega-Salas R, Serrano-Blanch R, GálvezMoreno MA, Gahete MD, Ibáñez-Costa A, Luque RM, Castaño JP. 2022 Spliceosomic dysregulation unveils NOVA1 as a candidate actionable therapeutic target in pancreatic neuroendocrine tumors. Transl Res. Jul 23:S1931-5244(22)00170-0. doi: 10.1016/j.trsl.2022.07.005.

- Blázquez-Encinas R, Moreno-Montilla MT, García-Vioque V, Gracia-Navarro F, Alors-Pérez E, PedrazaArevalo S, Ibáñez-Costa A, Castaño JP. 2022 The uprise of RNA biology in neuroendocrine neoplasms: altered splicing and RNA species unveil translational opportunities. Rev Endocr Metab Disord. 24:1-16. doi: 10.1007/s11154-022-09771-4

- Alors-Perez E, Blázquez-Encinas R, Alcalá S, Viyuela-García C, Pedraza-Arevalo S, Herrero- Aguayo V, Jiménez-Vacas V, Mafficini A, Sánchez-Frías ME, Cano MT, Abollo-Jiménez F, Marín- SanzJA, CabezasSainz P, Lawlor RT, Luchini C, Sánchez L, Sánchez-Hidalgo JM, Ventura S, Martin-Hijano L, Gahete MD, Scarpa A, Arjona-Sanchez A, Ibáñez-Costa A, Sainz, Jr, B, Luque RM, Castaño JP. 2021 Dysregulated splicing factor SF3B1 unveils a dual therapeutic vulnerability to target pancreatic cancer cells and cancer stem cells with an anti-splicing drug. J Exp Clin Cancer Res 40:382. doi.org/10.1186/s13046021-02153-9

- Pedraza-Arevalo S, Ibáñez-Costa A, Blázquez-Encinas R, Branco MR, Vázquez-Borrego MC, HerreraMartínez AD, Venegas-Moreno E, Serrano-Blanch R, Arjona-Sánchez Á, Gálvez-Moreno MA, Korbonits M, Soto-Moreno A, Gahete MD, Charalambous M, Luque RM, Castaño JP. 2022 Epigenetic and posttranscriptional regulation of somatostatin receptor subtype 5 (SST5) in pituitary and pancreatic neuroendocrine tumors. Mol Oncol. 16:764-779. doi: 10.1002/1878- 0261.13107

- IP:

María del Mar Malagón Poyato

- INVESTIGADORES:

Ana Gordon Bermúdez-Coronel

Rocio Guzmán Ruiz

María del Carmen Soler Vázquez

- PREDOCTORALES:

Jaime David López Alcalá

Elena Garrido Rascón

Olga García Ruiz

Samuel Lorenzo Pino

María González Ruiz

- PERSONAL TÉCNICO-ADMINISTRATIVO:

Elena Salido Martínez

El equipo de investigación en Adipobiología es un grupo de investigación consolidado que trabaja en la identificación y caracterización de nuevos marcadores de disfunción del tejido adiposo en obesidad. Nuestra investigación está dirigida a dilucidar los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al desarrollo de las comorbilidades relacionadas con la obesidad, incluyendo la resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2. Esta investigación tiene un doble enfoque: (a) análisis dirigidos de la regulación de la señalización de la insulina y el almacenamiento y movilización de lípidos en los adipocitos a nivel celular y molecular, utilizando una amplia variedad de metodologías celulares y moleculares en líneas celulares de adipocitos y adipocitos primarios humanos, y (b) estudios ómicos no dirigidos.

Nuestros proyectos de investigación actuales están dirigidos a caracterizar el impacto de la composición y la remodelación de la matriz extracelular en la disfunción de los adipocitos asociada a obesidad y los cambios en el fenotipo de los macrófagos que ocurren en respuesta a insultos obesogénicos, con el fin de identificar nuevos mecanismos moleculares que podrían ser útiles en el diagnóstico y/o tratamiento de la obesidad y las enfermedades metabólicas. En este contexto, usamos sistemas de cultivo en 2D y 3D como plataformas para el testado de fármacos, fluidos biológicos o productos nanotecnológicos con el objetivo de trasladar los resultados de la investigación a las aplicaciones clínicas. Empleamos modelos in vitro de resistencia a insulina para imitar diferentes aspectos de la obesidad y la enfermedad metabólica, así como diferentes enfoques para la identificación de redes de proteínas relevantes para la función del tejido adiposo. Asimismo, se explora el impacto de la pérdida de función de los compartimentos intracelulares y de su red de interacciones en los adipocitos en condiciones de obesidad.

Fibrosis del Tejido Adiposo: regulación e impacto en la disfunción tisular y comunicación interórganos en obesidad y resistencia a insulina. PID2022-141964OB-I00. Convocatoria 2022 de proyectos de I+D+i, RETOS DE LA SOCIEDAD, MICINN (IMIBIC/Universidad de Córdoba). 2023-2025. IP: Maria del Mar Malagón.

Caracterización del matrisoma del tejido adiposo y papel de la remodelación de la matriz extracelular en la resistencia a insulina asociada a obesidad. PID2019-108403R. Convocatoria 2019 de proyectos de I+D+i, RETOS DE LA SOCIEDAD, MICINN (IMIBIC/Universidad de Córdoba). 2020-2024. IP: Maria del Mar Malagón.

Exploring the impact of obesity on intercellular and inter-tissue communication of adipose tissue to find novel therapeutic strategies. Acciones Individuales MSCA-Sello de Excelencia ISCIII-HEALTH (ISCIII). IHMC22/00002 (IMIBIC/Universidad de Córdoba). 2023-2025. IP: Ana Gordon.

- López-Alcalá J, Gordon A, Trávez A, Tercero-Alcázar C, Correa-Sáez A, González-Rellán MJ, Rangel-Zúñiga OA, Rodríguez A, Membrives A, Frühbeck G, Nogueiras R, Calzado MA, Guzmán- Ruiz R, Malagón MM. Localization, traffic and function of Rab34 in adipocyte lipid and endocrine functions. J Biomed Sci. 2024 Jan 5;31(1):2. doi: 10.1186/s12929-023-00990-8. PMID: 38183057

- Navarro-Ruiz MC, Lopez-Alcala J, Diaz-Ruiz A, Del Moral SD, Tercero-Alcazar C, Nieto-Calonge A, Lopez-Miranda J, Tinahones FJ, Malagon MM, Guzman-Ruiz R. Translational Research. 2022. DOI: 10.1016/j.trsl.2022.02.008

- Sanchez-Ceinos J, Guzman-Ruiz R, Rangel-Zuniga OA, Lopez-Alcala J, Moreno-Cano E, Del Rio- Moreno M, Romero-Cabrera JL, Perez-Martinez P, Maymo-Masip E, Vendrell J, Fernandez- Veledo S, Fernandez-Real JM, Laurencikiene J, Ryden M, Membrives A, Luque RM, Lopez- Miranda J, Malagon MM. Impaired mRNA splicing and proteostasis in preadipocytes in obesity- related metabolic disease. eLife. 2021. 10: e65996. DOI: 10.7554/eLife.65996.

- Sanchez-Ceinos J, Rangel-Zuniga OA, Clemente-Postigo M, Podadera-Herreros A, Camargo A, Alcala-Diaz JF, Guzman-Ruiz R, Lopez-Miranda J, Malagon MM. miR-223-3p as a potential biomarker and player for adipose tissue dysfunction preceding type 2 diabetes onset. Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2021. 23:1035-1052. DOI: 10.1016/j.omtn.2021.01.014.

- Guzman-Ruiz R, Tercero-Alcazar C, Rabanal-Ruiz Y, Diaz-Ruiz A, El Bekay R, Rangel-Zuniga OA, Navarro-Ruiz MC, Molero L, Membrives A, Ruiz-Rabelo JF, Pandit A, Lopez-Miranda J, Tinahones FJ, Malagon MM. Adipose tissue depot-specific intracellular and extracellular cues contributing to insulin resistance in obese individuals. Faseb Journal. 2020. 34 (6):7520-7539 DOI: 10.1096/fj.201902703R

- IP:

Manuel D. Gahete (Profesor Titular UCO)

- INVESTIGADORES:

Dr. Juan L. López Cánovas

- PREDOCTORALES:

Natalia Hermán Sánchez

Betsaida Ojeda Pérez

Antonio García Estrada

Mª Isabel Pozo Relaño

- PERSONAL TÉCNICO-ADMINISTRATIVO:

Víctor Fernández Ramírez

El Grupo de Hepatología Molecular investiga las causas celulares y moleculares que subyacen al desarrollo de diferentes patologías hepáticas. Así, la investigación del Grupo se centra en el estudio de la desregulación de los mecanismos de control de la expresión génica, la biogénesis del ARN, el metabolismo del ARNm (splicing, NMD, ARN-exosoma, etc.) y la síntesis y maduración de proteínas en el desarrollo y progresión de diferentes patologías hepáticas como la enfermedad de hígado graso, la cirrosis o el cáncer de hígado. También estudiamos la implicación de las desregulaciones metabólicas (obesidad, diabetes, síndrome metabólico) y, por lo tanto, los sistemas célulares, moleculares y endocrinos asociados (somatostatina, ghrelina, adipoquinas, hepatoquinas, etc.) en dichas patologías hepáticas. Para ello utilizamos diferentes aproximaciones genéticas y de biología celular y molecular, así como técnicas de cultivos celulares, modelos animales preclínicos y muestras clínicas obtenidas a través de la colaboración con diferentes grupos del IMIBIC y otros centros. El objetivo final de estas investigaciones es la identificación de nuevas dianas moleculares que puedan ser utilizadas para mejorar el diagnóstico de los pacientes con enfermedades hepáticas, para estimar de manera más precisa su pronóstico o para ayudar a desarrollar nuevas vías terapéuticas para su tratamiento. Para ello, contamos con financiación pública y privada obtenida de forma continuada durante los últimos años, lo que ha resultado en la publicación de diferentes artículos de investigación y el establecimiento de patentes que protegen la posible aplicación clínica de dichas investigaciones.

1. Título: Altered splicing process in chronic liver disease progression and hepatocarcinogenesis: novel source for diagnostic, prognostic and therapeutic targets (PI20/01301) Institución Financiadora: Instituto de Salud Carlos III (FIS – Proyectos en Salud) Periodo, desde: 2021 a: 2023 Cantidad: 183.920€ PI: Manuel D. Gahete

2. Título: Papel de los sistemas de regulación endocrina somatostatina y ghrelina en el desarrollo y progresión de la enfermedad de hígado graso asociada al metabolismo Institución Financiadora: Fundación de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (FSEEN) - Beca de ayuda a trabajos de investigación traslacional en endocrinología general y metabolismo Periodo, desde: 2022 a: 2022 Cantidad: 10.000€ PI: Manuel D. Gahete

3. Título: Aproximación multi-ómica para la identificación de nuevos y personalizados biomarcadores diagnósticos, pronósticos y terapéuticos en la interacción patológica entre obesidad y carcinoma hepatocelular (PEMP-0036- 2020) Institución Financiadora: Consejería de Salud y Familias de la Junta de Andalucía (Proyectos Fondos FEDER) Periodo, desde: 2022 a: 2023 Cantidad: 121.712€ PI: Manuel D. Gahete

4. Título: Impacto de la obesidad en la progresión de cirrosis a carcinoma hepatocelular (CHC): Identificación de los mecanismos moleculares y dianas terapéuticas (OBN22PI03/2022) Institución Financiadora: CIBEROBN-CIBEREHD (Proyectos Colaborativos) Periodo, desde: 2022 a: 2023 Cantidad: 49.900€ PI: Manuel D. Gahete

5. Título: Desarrollo de una herramienta para el diagnóstico y pronóstico en cánceres hormono-dependientes basada en el análisis de péptidos solubles derivados del receptor de somatostatina SST5TMD4 (DTS22/00057) Institución Financiadora: ISCIII – Proyecto DTS (Desarrollo Tecnológico en Salud) Periodo, desde: 2023 a: 2024 Cantidad: 84.700€ PI: Manuel D. Gahete

6. Título: Altered tRNA biogenesis process in chronic liver disease progression and hepatocarcinogenesis: novel source for diagnostic, prognostic and therapeutic targets (Liver-T) (PI23/00652) Institución Financiadora: Instituto de Salud Carlos III (FIS – Proyectos en Salud) Periodo, desde: 2024 a: 2026 Cantidad: 305.00€ PI: Manuel D. Gahete

1. López-Cánovas JL, Hermán-Sánchez N, Del Rio-Moreno M, Fuentes-Fayos AC, Lara- López A, Sánchez-Frias ME, Amado V, Ciria R, Briceño J, de la Mata M, Castaño JP, Rodriguez-Perálvarez M, Luque RM, Gahete MD*. PRPF8 increases the aggressiveness of hepatocellular carcinoma by regulating FAK/AKT pathway via fibronectin 1 splicing. Exp Mol Med. 2023; 55(1):132-142. doi: 10.1038/s12276- 022-00917-7. IF: 12,172. Ranking: 21 of 297 in Biochemistry and Molecular Biology (Q1/D1). *Autor de correspondencia.

2. López-Cánovas JL, Hermán-Sánchez N, Moreno-Montilla MT, Del Rio-Moreno M, Alors-Perez E, Sánchez-Frias ME, Amado V, Ciria R, Briceño J, de la Mata M, Castaño JP, Rodriguez-Perálvarez M, Luque RM, Gahete MD*. Spliceosomal profiling identifies EIF4A3 as a novel oncogene in hepatocellular carcinoma acting through the modulation of FGFR4 splicing. Clin Transl Med. 2022; 12(11):e1102. doi: 10.1002/ctm2.1102. IF: 8,554. Ranking: 41 of 245 in Oncology (Q1). *Autor de correspondencia.

3. López-Cánovas JL, Del Rio-Moreno M, García-Fernandez H, Jiménez-Vacas JM, Moreno-Montilla MT, Sánchez-Frias ME, Amado V, L-López F, Fondevila MF, Ciria R, Gómez-Luque I, Briceño J, Nogueiras R, de la Mata M, Castaño JP, Rodriguez- Perálvarez M, Luque RM, Gahete MD*. Splicing factor SF3B1 is overexpressed and implicated in the aggressiveness and survival of hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2021; 496:72-83, doi: 10.1016/j.canlet.2020.10.010. IF: 9.756. Journal Ranking: 35 of 245 in Oncology (Q1). *Autor de correspondencia.

4. Del Río-Moreno M, Alors-Pérez E, González-Rubio S, Ferrín G, Reyes O, Rodríguez- Perálvarez M, Sánchez-Frías ME, Sánchez-Sánchez R, Ventura S, López-Miranda J, Kineman RD, de la Mata M, Castaño JP, Gahete MD*, Luque RM*. Dysregulation of the Splicing Machinery Is Associated to the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. J Clin Endocrinol Metab 104(8): 3389-3402, 2019. doi: 10.1210/jc.2019-00021. PMID: 30901032. FI: 4.381. Journal Ranking: 21 of 143 in Endocrinology and Metabolism (Q1). *Autor de correspondencia.

5. Del Rio-Moreno M, Alors-Perez E, Borges de Souza P, Prados-Gonzalez ME, Castaño JP, Luque RM, Gahete MD*. Peptides derived from the extracellular domain of the somatostatin receptor splicing variant SST5TMD4 increase malignancy in multiple cancer cell types. Transl Res 211: 147-160, 2019. doi: 10.1016/j.trsl.2019.02.013. PMID: 30904441. FI: 5.411. Journal Ranking: 2 of 29 in Medical Laboratory Technology (Q1/D1). *Autor de correspondencia.